Les études épidémiologiques ont permis de suspecter l'intervention de facteurs environnementaux, notamment alimentaires, dans l'apparition des cancers gastriques. En particulier, le rôle favorisant d'une consommation excessive de sel a été constaté dans de nombreuses études. Le changement du mode de conservation des aliments, avec l'abandon progressif des salaisons et l'utilisation plus modérée du sel dans l'alimentation, expliquent probablement, au moins en partie, la diminution de la fréquence des cancers de l'estomac.

Le rôle cancérigène des nitrates et des nitrites issus de l'alimentation et de l'eau des boissons est également évoqué. Leur transformation en nitrosamines dans l'estomac pourrait favoriser sa cancérisation.

Le rôle protecteur des légumes et des fruits, en particulier celui des anti-oxydants qu'ils contiennent, est probable, mais non établi de façon formelle, les résultats des différentes études disponibles étant parfois discordants. Des études complémentaires sont en cours.

L'infection par la bactérie "Hélicobacter pylori" joue également un rôle essentiel dans l'origine de bon nombre de cancers gastriques (surtout au niveau de la partie basse de cet organe). Les mécanismes impliqués dans la cancérogenèse sont incomplètement élucidés. Il est certain cependant que la "gastrite chronique atrophique" représente une étape essentielle dans ce processus. Le développement d'un vaccin anti-Helicobacter pylori fait l'objet de nombreux travaux de recherche. Une vaccination pourrait être particulièrement intéressante à titre préventif, notamment dans les populations jeunes et de niveau socio-économique bas.

L'intervention de facteurs génétiques est également suggérée, notamment au sein des familles atteintes du syndrome de Lynch ou syndrome HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer).

Comme dit plus haut, la gastrite chronique atrophique représente la forme la plus fréquente d'état pré-cancéreux de l'estomac et l'Helicobacter pylori le principal facteur déclenchant. La gastrite chronique auto-immune, ou maladie de Biermer, est beaucoup plus rare.

Les gastrectomies partielles (enlèvement chirurgical d'une partie de l'estomac) sont associées à un risque accru de cancer de l'estomac.

La maladie de Ménétrier, ou gastrite hypertrophique, et les polypes adénomateux gastriques représentent quant à eux, des lésions pré-cancéreuses plus rares.