L'immunothérapie antitumorale : comment « apprendre » au cancer à déclencher sa propre guérison? | Fondation contre le Cancer

L'immunothérapie antitumorale : comment « apprendre » au cancer à déclencher sa propre guérison?

Source : texte rédigé par  Cleo Goyvaerts, pour www.wtnschp.be,  chercheuse à l’UZ Brussel. Traduit en français par la Fondation contre le Cancer, avec l’accord de l’auteur|

Un grand nombre de patients atteints de cancer ne réagissent pas ou peu à l'immunothérapie antitumorale. Cette technique repose sur l'injection de protéines spécifiques à la tumeur ciblée. L’objectif de ce type d’injection est d'apprendre aux cellules immunitaires du patient à identifier les cellules tumorales et à les éliminer. Malheureusement, les cellules cancéreuses peuvent compter sur l’aide de « complices » qui les aident à bloquer les défenses immunitaires. Il s’agit notamment des cellules myéloïdes infiltrantes tumorales (TIM). Nos travaux visent à induire des modifications génétiques au niveau des cellules tumorales afin qu'elles se mettent à produire un poison spécifique aux cellules myéloïdes infiltrantes tumorales et détruisent ainsi leurs propres complices. Cela rendrait la tumeur plus vulnérable à l’action des défenses immunitaires de l’organisme. Si cette méthode révolutionnaire devait être couronnée de succès, elle constituerait un progrès majeur pour le traitement et la guérison d'un grand nombre de patients cancéreux.​

Les principes de l'immunothérapie antitumorale

Jusqu'à présent, les traitements les plus employés contre le cancer sont la  chirurgie, la chimiothérapie  et la radiothérapie. Outre leur efficacité, ils peuvent également causer des effets secondaires indésirables. C’est particulièrement le cas de la chimiothérapie, responsable d’une toxicité parfois importante au niveau des tissus sains.  En outre, le risque existe de voir les cellules tumorales développer une résistance à la chimiothérapie. C'est pourquoi les scientifiques continuent à rechercher des méthodes plus spécifiques, qui permettent de lutter contre les cellules cancéreuses sans endommager les cellules saines. L'immunothérapie est une thérapie très intéressante qui pourrait répondre à ces conditions. Les cellules tumorales présentent des différences par rapport aux cellules saines. Comme leur ADN comporte de nombreuses mutations, elles produisent  des protéines qui sont absentes dans les cellules saines. Ces protéines sont qualifiées d'antigènes spécifiques à la tumeur (Figure 1). On peut se représenter ces antigènes comme une sorte de code-barres spécifique à la tumeur considérée, qui permet au système immunitaire de distinguer les cellules tumorales des cellules saines.

Comment cela fonctionne-t-il ?

Le système immunitaire est composé de différents types de cellules immunitaires ou, en langage courant, de « globules blancs » capables de communiquer entre eux. L'un de ces types de cellules, les cellules dendritiques, agissent comme un «  régulateur » du système immunitaire. Elles analysent l'organisme en permanence, à la recherche d'antigènes absents dans les cellules saines. Les cellules dendritiques décident de ce qui est « bon », par exemple les protéines issues des cellules saines, par opposition à ce qui est « mauvais », par exemple les protéines produites par des bactéries ou des cellules tumorales. 

Lorsqu'une cellule dendritique active découvre dans l’organisme un code-barres spécifiquement rattaché à une tumeur, en sa qualité de «régulateur », elle va donner l'ordre au système immunitaire d'attaquer les cellules tumorales porteuses de l'antigène en question. Concrètement, la cellule dendritique absorbe dans un premier temps les cellules tumorales mortes pour récupérer les antigènes spécifiques à la tumeur. Ensuite, elle traite ces antigènes de manière à ce qu'ils puissent présenter ce code-barres à un autre type de cellule immunitaire, les cellules T. Ces cellules T peuvent être comparées au « bras exécutant » du système immunitaire parce qu'elles suivent les ordres qui leur sont donnés par la cellule dendritique « régulatrice ». Les cellules dendritiques apprennent ainsi aux cellules T à identifier et éliminer les cellules tumorales caractérisées par le code-barres spécifique à la tumeur. 

Mais que se passe-t-il concrètement dans le cadre d'une immunothérapie antitumorale ? Cette technique est basée sur l'injection dans l'organisme du code-barres propre à la tumeur, sous la forme d'un vaccin. La cellule dendritique va absorber le code-barres injecté, le traiter et instruire les cellules T pour qu'elles puissent éliminer toutes les cellules tumorales caractérisées par le code-barres spécifique à la tumeur (Figure 2).
 

Résumé de mon projet de recherche post-doctorale 

Bien que certains patients atteints de cancer et qui reçoivent une immunothérapie antitumorale guérissent complètement, un grand nombre d’autres patients ne réagissent malheureusement pas à ce traitement. Concrètement, on constate souvent que les cellules T ciblant spécifiquement les antigènes tumoraux ont bien été « instruites » par les cellules dendritiques, mais que ces cellules T ne parviennent pourtant pas à éliminer la totalité des cellules tumorales. L'une des causes principales de ce phénomène résulte du fait que les cellules cancéreuses se protègent contre l'attaque des cellules T en s'organisant comme une véritable « citadelle tumorale ». Pour se représenter cette citadelle, il suffit d’imaginer une masse très dense de cellules tumorales faiblement vascularisées. Les cellules T éprouvent dès lors d'énormes difficultés à accéder aux cellules cancéreuses, donc a fortiori à les éliminer. Par ailleurs, les cellules tumorales détournent à leur profit des « complices » qui les aident à défendre la « citadelle tumorale », c'est-à-dire à enrayer la progression des cellules T. 
Pour qu'une immunothérapie antitumorale soit efficace et que les cellules T instruites soient en mesure d'atteindre et d'éliminer la masse tumorale dans son entièreté, il faut faire en sorte que la tumeur y soit plus réceptive. Cela implique, d'une part, de trouver une manière de pénétrer à l'intérieur de la citadelle et, d'autre part, d'inhiber l'action des « complices » tumoraux qui paralysent les cellules T. Les cellules myéloïdes infiltrantes tumorales (TIM) constituent l'un des principaux complices qui bloquent l'activation les cellules T. Idéalement, nous devrions parvenir à inactiver ces complices tumoraux en développant un poison spécifique pour ces TIM, afin de laisser le champ libre aux cellules T qui pourront alors éliminer la totalité de la tumeur. Malheureusement, la tumeur se comporte comme une place forte à l'intérieur de laquelle les substances administrées ne pénètrent pas aisément. C'est la raison pour laquelle nous nous proposons de développer une stratégie basée sur le principe bien connu du « cheval de Troie » (Figure 3)

Pour ce faire, nous envisageons de modifier génétiquement les cellules tumorales afin qu'elles produisent elles-mêmes le poison propre aux TIM. Cela signifie que nous allons insérer le gène codant le poison spécifique aux TIM dans l'ADN des cellules cancéreuses. Le gène servira ensuite à élaborer le poison en question, de manière à ce que chaque cellule cancéreuse l'ayant reçu se mette à produire le poison spécifique aux TIM. Nous espérons ainsi que le poison parvienne à proximité immédiate des cellules cancéreuses, c'est-à-dire « au cœur même de la citadelle tumorale ». 

Si cette stratégie fonctionne, elle pourrait permettre d'une part d’acheminer des substances thérapeutiques au sein même de la « citadelle tumorale » et, d'autre part, de rendre la tumeur plus réceptive à l'immunothérapie. Nous espérons ainsi parvenir à guérir aussi les patients qui ne peuvent actuellement bénéficier pleinement de l'immunothérapie antitumorale. Ceci nous rapprocherait un peu plus encore d'un monde enfin débarrassé du cancer...

CLEO GOYVAERTS

Cléo Goyvaerts se décrit comme une chercheuse passionnée, qui croit en la force de l’immunologie, de la thérapie génique, de la médecine personnalisée  et dans les combinaisons entre ces techniques pour traiter le cancer et d’autres troubles immunologiques. En tant que post-doctorante au département des sciences biomédicales de la VUB, elle espère pouvoir contribuer à la réalisation de stratégies de traitement prometteuses. Elle saisit chaque opportunité pour partager son enthousiasme pour l’immunologie anti-tumorale avec les étudiants, afin de renforcer chez eux l’envie de devenir de futurs scientifiques motivés et compétents.​

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