Equipe du professeur Pascale Zimmermann

KU Leuven

Le mot de l’équipe

Le mésothéliome pleural malin (MPM) survient généralement à la suite d’une exposition chronique à l’amiante et de la réaction inflammatoire chronique provoquée par celui-ci. Les mécanismes moléculaires précis qui entraînent l’apparition du MPM restent peu connus mais, dans la moitié des cas environ, il apparaît que le gène suppresseur de tumeur NF2 a muté somatiquement (ç-à-d à l’intérieur de la tumeur).

En l’absence de mutations visibles de NF2, il semblerait que la protéine Merlin produite par le gène NF2 soit fonctionnellement inhibée (par phosphorylation au niveau de l’acide aminé sérine 518). La protéine Merlin influence différentes voies de signalisation contrôlant la prolifération et la survie des cellules, notamment la voie Hippo. Dès lors, une anomalie du signal Merlin pourrait être à l’origine de l’apparition du MPM ou favoriser son évolution.

Merlin interagit directement ou indirectement avec plusieurs protéines, notamment la Syntenin, une protéine cytosolique souvent surexprimée lors d’un cancer et ayant été corrélée à plusieurs reprises avec l’invasion de cellules tumorales et le développement de métatastases. Outre Merlin, la Syntenin interagit également avec les syndécans, les protéoglycanes à héparan-sulfate de la membrane qui agissent comme corécepteurs pour de nombreux facteurs de croissance et protéines d’adhésion cellulaires susceptibles de favoriser la formation de la tumeur.

La Syntenin interagit également via la protéine ALIX avec certains complexes de tri indispensables au transport endosomique et dirige les syndecans et leur transporteurs vers les exosomes, ces petites vésicules extracellulaires assurant une fonction de signalisation et dont il apperaît qu’elles jouent un rôle extrêmement important dans l’évolution des tumeurs.

L’héparanase, une enzyme capable de transformer l’héparan-sulfate des syndécans et souvent surexprimée dans les réactions inflammatoires chroniques et les tumeurs – notamment le MPM –, constitue un stimulus puissant pour la production d’exosomes. Dans le cadre de ce projet, nous analysons le lien et la synergie potentiels entre la perte de Merlin et le gain de Syntenin (ou sa fonction) dans la formation et la voie de signalisation exosomique – et plus spécifiquement la voie de signalisation Hippo.

• Montant octroyé : 160 000 €
• Durée du financement : 2 ans